Nella sesta stagione, mentre Lucia si è trasferita con Eva e la piccola a New York, Giulio rimane a Roma con il resto della famiglia alla ricerca del suo ultimo fratello.
Per Alice ci sono in programma le nozze con il suo fidanzato Francesco, e Rudi, che ancora ha nel cuore la sua sorellastra è alle prese con gli studi in un’università di scienze politiche.
Nel frattempo, vicino a casa di Giulio, viene ad abitare Sofia, un ex vicina insieme ai suoi tre figli, Nina, Irene e Ivan.
La donna è tornata a stare a Roma perchè soffre di una malformazione cardiaca ed ha bisogno di cure e sarà proprio Giulio a starle vicino per superare la cosa.
Intanto il ritrovamento del quarto fratello Annibale, lo porta a far parte a tutti gli effetti della famiglia Cesaroni.
Per il piccolo Mimmo, la conoscenza di Irene crea confusione e si innamora di lei, la quale però ha pensieri solo per Rudi…